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Apoptosis en células quimiorresistentes

por Mariano Conde.
Biólogo del Hospital Veterinario JG

Tema del Proyecto de Tesis: Mecanismos moleculares responsables de la inducción de apoptosis por los inhibidores de las desacetilasas de histonas y su posible utilización en el tratamiento del cáncer.

Título provisional de al Tesis Doctoral Los inhibidores de las desacetilasas de histonas en el tratamiento del cáncer. Mecanismos moleculares implicados.

1.-Antecedentes y estado actual del tema: Recientemente hemos demostrado que los inhibidores de las desacetilasas de histonas(iHDACs) tricoscostatina A (TSA) y el ácido suberoylamilido hidroxámico (SAHA), reducen dramaticamente la viabilidad celular e inducen apoptosis en diferentes líneas celulares resistentes a fármacos (1,2). Un importante aspecto que hemos encontrado en nuestros estudios es que los iHDACs inducen apoptosis en las líneas celulares de carcinoma de páncreas y otros modelos celulares mediante un mecanismo atípico caspasa-independiente y serin proteasa-dependiente, con la participacion del factor de inducción de apoptosis (AIF), la serin proteasa mitocondrial Omi HTrA2, y Bax (3), sugiriendo que esta vía apoptótica podría constituir un blanco terapéutico de primera magnitud para el tratamiento de este tipo de tumores, y demostrando asimismo que el conocimiento de vías alternativas activas de inducción de apoptosis en tumores quimiorresistentes constituye una aproximación válida para la búsqueda de nuevas terapias. Los mecanismos moleculares de inducción de apoptosis mediados por los inhibidores de las desacetilasas de histonas han sido tambié n abordados, mediante la utilización de las tecnicas de microarrays de DNA. Los resultados identificaron un grupo de genes cuya participación en los efectos citotóxicos y citoestáticos de los iHDACs sobre las células tumorales sera evaluada mediante la realización de esta tesis.

2. Bibliografía más relevante: 1.Castro-Galache MD, Ferragut JA, Barberá VM, Martín-Orozco E, Gonzalez-Ros JM, Garcia Morales P,Saceda M. Susceptibility of multidrug resístance tumor cells to apoptosis induction by histone desacetylase inibitors. Int J Cancer 2003;104 (5):579-86 2. Gómez-Matínez A, Garcia-Morales P,Garcia-Poveda E, Carrato A., Castro-Galache MD, Soto JL., Ferragut, JA., Saceda M. Post-transcriptional regulation of P-glicoprotein expression in colon carcinoma cell lines. Mol.Cancer Res.5(6):641-653, 2007 3. Garcia-Morales, P., Gomez-Martínez, A., Carrato, A., Martinez-Lacacci, I., Barbera, V. M., Soto, J.L., Carrasco-Garcia, E., Mendez-Gutierrez, M. P., Castro-Galache, M. D., Ferragut, J. A., and Saceda, M., Histone desacetylase inhivitors induced caspas-independent apoptosis in human pancreatic adenocarcinoma cells lines. Mol. Cancer Ther., 4: 1222-1230, 2005

3-Objetivos de la investigación : 1. Determinar los cambios en la expresión génica producidos, en un amplio panel de líneas celulares tumorales disponibles en nuestro laboratorio, en respuesta a los iHDACs 2. Confirmar los cambios de expresión génica de los genes más interesantes obtenidos en el objetivo 1. 3. Demostrar la relación causa efecto de los cambios en la expresión génica validados en los objetivos anteriores con los efetos biológicos de los iHDACs 4. Determinar si los genes de interes obtenidos en los objetivos anteriores pueden constituirse en nuevos blancos terapéuticos para el tratamiento de tumores quimiorresistentes.

4.- Metodología, hipótesis y plan de trabajo:
Metodología:
Ensayos de expresión génica diferencial por microarrays de ADN. Validación de los resultados obtenidos por RT-PCR a tiempo real y técnicas de proteómica (western blot, inmunoprecipitación etc.). Estudio de la relación causa efecto por inhibición de la expresión génica mediante ShRNAs o por sobreexpresión de los genes mediante vectores de expresión. Otras técnicas de Biología Molecular y Celular
Hipótesis:
1. Los iHDACs inducen apoptosis en las células tumorales a travès de un mecanismo caspasa independiente atípico y universal 2. La determinación a nivel molecular de los mecanismos responsables de la inducción de apoptosis por los iHDACs pueden conducir a la obtención de nuevos blancos terapéuticos contra los tumores quimiorresistentes
Plan de Trabajo:
Fase 1. Analisis por microarrays de diferentes modelos celulares tumorales en presencia y ausencia de TSA (tricostatina A)
Fase 2. Validación de los cambios en la expresión génica de los genes de interes en ls fase 1 y determinación de la relación causa efecto entre los cambios en la expresión génica determinados y la inducción de muerte celular por los iHDACs
Fase 3. Evaluación como posibles blancos terapéuticos de los genes obtenidos en las fases anteriores

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